Велпатасвир 100мг + Софосбувир 400мг (VELPANAT)

Международное патентованное название: ЭПКЛЮЗА

Международное непатентованное или группировочное наименование:

Велпатасвир + Софосбувир в одной таблетке

Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка содержит: действующие вещества: велпатасвир 100,0 мг и софосбувир 400,0 мг;
 

Фармакотерапевтическая группа: противовирусное средство

Код ATX: J05AP55.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Механизм действия
Софосбувир является пангенотипным ингибитором РНК-зависимой РНК полимеразы вируса гепатита С (ВГС) NS5B, необходимой для репликации вируса. Софосбувир – это нуклеотидное пролекарство, которое в результате внутриклеточного метаболизма преобразуется в фармакологически активный трифосфат (GS-461203), аналог уридина, который встраивается в РНК вируса гепатита С с помощью полимеразы NS5B и действует как терминатор цепи. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором человеческой ДНК и РНК полимераз, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.
Велпатасвир является ингибитором ВГС, который воздействует на неструктурный NS5A протеин ВГС, необходимый и для репликации РНК, и формирования вирионов ВГС. Выборочные исследования резистентности и перекрестной резистентности in vitro показывают, что механизм действия велпатасвира – это воздействие на NS5A.
Противовирусная активность
В исследованиях с использованием репликонов ВГС значения эффективной концентрации (ЕС₅₀) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1a, 1b, 2а, 3а и 4а составили 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 и 0,04 мкмоль, соответственно, а значения ЕС₅₀ софосбувира против химерных репликонов генотипа 1b, несущих последовательности NS5B из генотипов 2b, 5а или 6а, составили 0,014-0,015 мкмоль. Медиана ЕС₅₀ софосбувира в отношении химерных репликонов, несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, составило: 0,062 мкмоль для генотипа 1а; 0,102 мкмоль для генотипа 1b; 0,029 мкмоль для генотипа 2а и 0,081 мкмоль для генотипа 3а. Противовирусная активность софосбувира in vitro в отношении менее часто встречаемых генотипов 4, 5 и 6 была аналогичной активности в отношении генотипов 1, 2 и 3.
Значения ЕС₅₀ велпатасвира против полноразмерных репликонов NS5A генотипов 1a, lb, 2а, 2b, 3а, 4а, 4d, 5а и 6а составили от 0,002 до 0,021 мкмоль. Медиана ЕС₅₀ велпатасвира против химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5A клинических изолятов с генотипами 1a, 1b, 2а, 2b, 3а, 4а, 4d, 4r, 5а и 6а составили от 0,002 до 0,019 мкмоль.
Присутствие 40% сыворотки крови человека не оказывало влияния на активность софосбувира против ВГС, но снизило в 13 раз активность велпатасвира против репликонов генотипа 1а ВГС.
Софосбувир в комбинации с велпатасвиром не проявили антагонистического действия в снижении уровня ВГС РНК в клетках репликонов.
Резистентность
В культуре клеток
Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к софосбувиру были выделены в клеточной культуре для многих генотипов, включая 1b, 2а, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а. Пониженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичным замещением S282T в NS5B у репликонов всех исследуемых генотипов. Направленный мутагенез замены S282T в репликонах генотипов 1-6 приводил к 2-18-кратному снижению чувствительности к софосбувиру и снижению репликативной активности вируса на 89-99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. В биохимических тестах способность активного трифосфата софосбувира (GS-461203) к ингибированию рекомбинантной полимеразы NS5B генотипов 1b, 2а, 3а и 4а, с экспрессированием замены S282T, снизилась по сравнению с возможностью ингибирования рекомбинантной полимеразы NS5B дикого типа, в соответствии с 8,5-24-кратным повышением 50% ингибирующей концентрации (IC₅₀).
Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к велпатасвиру были выделены в клеточной культуре in vitro для многих генотипов, включая 1a, 1b, 2а, 3а, 4а, 5а и 6а. Замены в позициях 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 и 93 были связаны с резистентностью NS5A. Варианты, связанными с резистентностью, отобранные в 2 или более генотипах, имели замены F28S, L31I/V и Y93H. Сайт-направленный мутагенез известных вариантов, связанных с резистентностью NS5A, показал, что заменами, указывающими на более, чем стократное сокращение чувствительности к велпатасвиру, являются 28G, А92К и Y93H/N/R/W в генотипе 1а, А92К в генотипе 1b, С92Т и Y93H/N в генотипе 2b, Y93H в генотипе 3, а также, L31V и P32A/L/Q/R в генотипе 6. Отдельные замены, исследованные в генотипах 2а, 4а или 5а, не указывали на >100-кратное сокращение чувствительности к велпатасвиру. Комбинации этих вариантов часто указывали на более выраженное снижение чувствительности к велпатасвиру, чем отдельные варианты, связанные с резистентностью.
В клинических исследованиях
Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом
В объединенном анализе пациентов без цирроза и с компенсированным циррозом, получавшими препарат Эпклюза^® в течение 12 недель в ходе трех исследований Фазы 3, 12 пациентов (2 с генотипом 1 и 10 с генотипом 3) были квалифицированы как подходящие для анализа резистентности ввиду вирусологической неудачи. Ни один пациент с генотипом 2, 4, 5 или 6 ВГС не имел вирусологическую неудачу.
В обоих случаях вирусологической неудачи при 1 генотипе ВГС выявлены варианты NS5A (штаммы с вариантом, ассоциирующимся с лекарственной резистентностью) при вирусологической неудаче, одна с Y93N, а другая с L31I/V и Y93H. У обоих пациентов исходно варианты, связанные с резистентностью NS5A, были скрыты. Варианты, связанные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B, у этих 2 пациентов на момент вирусологической неудачи не были выявлены.
Из 10 пациентов с генотипом 3 и вирусологической неудачей, Y93H выявили у всех 10 пациентов на момент неудачи, у 4 пациентов Y93H также обнаруживался исходно. Варианты, связанные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B, на момент неудачи не были выявлены ни у одного из 10 пациентов.
Пациенты с декомпенсированным циррозом
В ходе одного из исследований Фазы 3, у пациентов с декомпенсированным циррозом, получавшим препарат Эпклюза^® + рибавирин (РБВ) в течение 12 недель, 3 пациента (1 с генотипом 1 и 2 с генотипом 3), были квалифицированы как подходящие для анализа резистентности ввиду вирусологической неудачи. Ни один пациент с генотипом 2 или 4 ВГС при лечении с применением препарата Эпклюза^® + РБВ в течение 12 недель не имел вирусологическую неудачу. Из трех пациентов два пациента с генотипом 3 имели вариант Y93H, связанный с резистентностью NS5A, возникший на момент неудачи, и у другого пациента был Y93H исходно и на момент вирусологической неудачи, а также на момент неудачи были выявлены на низком уровне (<5%) варианты N142T и E237G, связанные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B. Анализ фармакокинетики у этого пациента указывал на отсутствие приверженности к лечению.
В данном исследовании у 2 пациентов, получавших лечение препаратом Эпклюза^® в течение 12 или 24 недель без РБВ, развился вариант NS5B S282T при низких уровнях (<5%), наряду с L159F.
Влияние исходных уровней резистентных вариантов вируса гепатита С на лечение
Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом
Из 1035 пациентов, получавших лечение софосбувиром/велпатасвиром в трех клинических исследованиях Фазы 3, 1023 пациента были включены в анализ вариантов, связанных с резистентностью NS5A у 380/1023 (37%) пациентов имелись варианты, связанные с резистентностью NS5A, исходно. У пациентов, инфицированных генотипом 2, 4 и 6 ВГС, варианты, связанные с резистентностью NS5A, встречались чаще (70%, 63% и 52%, соответственно), чем у пациентов с генотипом 1 (23%), генотипом 3 (16%) и генотипом 5 (18%) ВГС.
Присутствующие исходно варианты, связанные с резистентностью, не оказывали существенного воздействия на частоту достижения УВ012 у пациентов с генотипом 1, 2, 4, 5 и 6 ВГС. Пациенты, инфицированные генотипом 3 ВГС с вариантом Y93H, связанным с резистентностью NS5A, исходно, реже достигали УВ012 в сравнении с пациентами без Y93H после лечения препаратом Эпклюза^® в течение 12 недель (84 ,0% в сравнении с 96,4%).
Перекрестная резистентность
Данные in vitro предполагают, что большинство вариантов, связанных с резистентностью NS5A, которая указывает на резистентность к ледипасвиру и даклатасвиру, оставались чувствительными к велпатасвиру. Велпатасвир был полностью активен против замены S282T в NS5B, связанной с резистентностью к софосбувиру, в то время как все велпатасвир-резистентные замены в NS5A были полностью чувствительны к софосбувиру. Софосбувир и велпатасвир были в полной степени активны против замен, связанных с резистентностью к другим классам противовирусных препаратов прямого действия с разными механизмами действия, например, ненуклеозидным ингибиторам NS5B и ингибиторам протеазы NS3. Эффективность препарата Эпклюза^® не оценивалась для пациентов, которые ранее показали неудовлетворительные результаты лечения по другим схемам, включающим ингибитор NS5A.
Дети
Не установлена эффективность и безопасность применения препарата Эпклюза^® у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Данные отсутствуют.

Фармакокинетика
Всасывание
Фармакокинетические свойства софосбувира, основного циркулирующего неактивного метаболита софосбувира (GS-331007) и велпатасвира оценивались у здоровых добровольцев, а также, у пациентов с хроническим гепатитом С. После приема препарата Эпклюза^® внутрь софосбувир быстро всасывается и пиковая медианная концентрация в плазме крови наблюдалась через час после приема дозы. Медианный пик концентрации неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови наблюдался через 3 часа после приема дозы. Медианные пиковые концентрации велпатасвира наблюдали через 3 часа после приема дозы.
По результатам популяционных фармакокинетических исследований у пациентов, инфицированных ВГС, в равновесном состоянии значения AUC_0-24 софосбувира (n = 982), неактивного метаболита (GS331007) (n = 1,428) и велпатасвира (n = 1,425) составили 1,260, 13,970 и 2,970 нг•ч/мл, соответственно. Значения С_max софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) и велпатасвира в равновесном состоянии составили 566, 868 и 259 нг/мл, соответственно. AUC_0-24 и С_max софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) совпадали у здоровых взрослых и у пациентов с инфекцией ВГС. Относительно здоровых субъектов (n = 331) показатели AUC_0-24 и С_max велпатасвира были, соответственно, на 37% и 41% ниже у пациентов, инфицированных ВГС.
Влияние приема пищи
В зависимости от приема пищи прием однократной дозы препарата Эпклюза^® с умеренно жирной пищей (~600 ккал, 30% жира) или с пищей повышенной жирности (~800 ккал, 50% жира) приводил к 34% и 21% повышению AUC_0-inf велпатасвира, соответственно, а также к 31% и 5% повышению С_max, соответственно. Пища с умеренным или высоким содержанием жира повышала значение AUC_0-inf софосбувира на 60% и 78%, соответственно, однако, не оказала существенного эффекта на значение С_max софосбувира. Пища с умеренным или высоким содержанием жира не изменяла значение AUC_0-inf неактивного метаболита (GS-331007), но привела к 25% и 37% снижению значения С_max, соответственно. Процент отклика в исследовании Фазы 3 был одинаковым для пациентов, инфицированных ВГС, получавших препарат Эпклюза^® независимо от приема пищи. Препарат Эпклюза^® может приниматься независимо от приема пищи.
Распределение
Степень связывания софосбувира с белками плазмы крови человека составляет 61-65%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 1 мкг/мл до 20 мкг/мл. Связывание неактивного метаболита (GS-331007) с белками плазмы крови человека было минимальным. После однократного приема дозы 400 мг [¹⁴С]-софосбувира у здоровых добровольцев, коэффициент соотношения [¹⁴С]-радиоактивности крови и плазмы составил приблизительно 0,7.
Степень связывания софосбувира с белками плазмы крови человека составляет >99,5%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 0,09 мкг/мл до 1,8 мкг/мл. После однократного приема дозы 100 мг [¹⁴С]-велпатасвира у здоровых добровольцев коэффициент соотношения [¹⁴С]-радиоактивности крови и плазмы был в диапазоне от 0,52 до 0,67.
Биотрансформация
Софосбувир метаболизируется преимущественно в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата GS-461203. Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз эфира карбоновой кислоты, который катализируется катепсином А человека или карбоксилэстеразой 1, и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием в процессе биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного метаболита (GS-331007), который не поддается эффективному рефосфорилированию, не обладает действием против ВГС in vitro. Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются субстратами или ингибиторами UGT1A1 или энзимов CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. После однократной дозы 400 мг [¹⁴С]-софосбувира внутрь, доля неактивного метаболита (GS331007) составляет приблизительно >90% от общей системной экспозиции.
Велпатасвир является субстратом энзимов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4 с медленным оборотом. При однократной дозе в 100 мг [¹⁴С]-велпатасвира, большая часть (>98%) радиоактивности в плазме крови приходилось на исходную субстанцию препарата. Моногидроксилированный и дезметилированный велпатасвир – метаболиты, идентифицированные в плазме крови человека. Неизменный велпатасвир является основной субстанцией, присутствующей в кале.
Выведение
После однократного приема внутрь [¹⁴С]-софосбувира в дозе 400 мг, средняя величина общего выведения радиоактивности [¹⁴С] составила более 92%, из которой приблизительно 80%, 14% и 2,5% выводилось с мочой, калом и выдыхаемым воздухом, соответственно. Большую часть дозы софосбувира, выводимой с мочой, составлял неактивный метаболит (GS-331007) (78%) и лишь 3,5% выводилось в неизменном виде. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007). Средний терминальный период полувыведения софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) после приема препарата Эпклюза^® составил 0,5 и 25 часов, соответственно.
После однократного приема внутрь [¹⁴С]-велпатасвира в дозе 100 мг, средняя величина общего выведения радиоактивности [¹⁴С] составила 95%, из которой приблизительно 94 и 0,4% выводилось с калом и мочой, соответственно. Неизменный велпатасвир являлся основной субстанцией, присутствовавшей в кале, из расчета по среднему значению 77% от принятой дозы, с дальнейшим образованием моногидроксилированного велпатасвира (5,9%) и дезметилированного велпатасвира (3,0%). Эти данные указывают на то, что экскреция исходной субстанции препарата с жёлчью являлась основным путем выведения велпатасвира. Медианный терминальный период полувыведения велпатасвира после приема препарата Эпклюза^® приблизительно составил 15 часов.
Линейность/нелинейность
Значение AUC велпатасвира повышается приблизительно пропорционально принятой дозе в диапазоне доз от 25 мг до 150 мг. Значение AUC софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) приблизительно пропорциональны принятой дозе в диапазоне доз от 200 мг до 1200 мг.
Вероятность лекарственного взаимодействия софосбувира/велпатасвира in vitro
Софосбувир и велпатасвир являются субстратами транспортеров препаратов Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), а неактивный метаболит (GS-331007) – нет. Велпатасвир, также, является субстратом ОАТР1В. В исследовании in vitro наблюдали медленный метаболический оборот велпатасвира посредством энзимов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4.
Велпатасвир является ингибитором транспортера препарата Р-гликопротеина, BCRP, ОАТР1В1 и ОАТР1В3 и его участие во взаимодействии препаратов с этими транспортерами, прежде всего, ограничивается процессом абсорбции. При клинически важной концентрации в плазме велпатасвир не является ингибитором печеночных транспортеров помпы, выводящая соли желчных кислот (BSEP), ко-транспортерного белка натрия таурохолата (NTCP), ОАТР2В1, ОАТР1А2 или переносчика органических катионов (ОСТ) 1, почечных транспортеров ОСТ2, ОАТ1, ОАТЗ, белка 2 множественной лекарственной резистентности (MRP2) или белка экструзии лекарственных препаратов и токсинов (МАТЕ) 1 или цитохрома Р450, или энзимов уридинглюкуронозилтрансферазы (UGT) 1А1.
Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ингибиторами транспортеров препаратов Р-гликопротеина, BCRP, MRP2, BSEP, ОАТР1В1, ОАТР1В3 и ОСТ1. Неактивный метаболит (GS-331007) не является ингибитором ОАТ1, ОСТ2 и МАТЕ1.

Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пол и раса
Расовая принадлежность или пол не оказывают клинически значимого эффекта на фармакокинетику софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) или велпатасвира.
Пожилые пациенты
На основании популяционного анализа фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС в диапазоне от 18 до 82 лет, возраст не оказывает клинически значимого эффекта на экспозицию софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) или велпатасвира.
Пациенты с почечной недостаточностью
Фармакокинетику софосбувира изучали после применения разовой дозы софосбувира 400 мг у пациентов, не инфицированных ВГС, при почечной недостаточности легкой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] ≥50 и <80 мл/мин/1,73 м²), средней (рСКФ ≥30 и <50 мл/мин/1,73 м²) и тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²), а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым необходим гемодиализ. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ >80 мл/мин/1,73 м²), при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени тяжести, AUC_0-inf софосбувира был выше, соответственно, на 61%, 107% и 171%, в то время как повышение AUC_0-inf неактивного метаболита (GS-331007) составило 55%, 88% и 451%, соответственно. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности наблюдалось повышение AUC_0-inf софосбувира на 28% при приеме софосбувира за 1 час до сеанса гемодиализа в сравнении с повышением на 60% при приеме софосбувира через 1 час после сеанса гемодиализа, соответственно. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которые принимали софосбувир за 1 час до или 1 час после сеанса гемодиализа, показатель AUC_0-inf неактивного метаболита (GS-331007) увеличивался не менее, чем в 10 и 20 раз, соответственно. Неактивный метаболит (GS-331007) эффективно выводится гемодиализом с коэффициентом экстракции примерно 53%. После однократного приема дозы 400 мг софосбувира при 4-часовом сеансе гемодиализа выводится 18% введенной дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Фармакокинетику велпатасвира определяли, вводя однократную дозу велпатасвира 100 мг пациентам, не инфицированным ВГС, с тяжелым нарушением функции почек (рСКФ <30 мл/мин по формуле Кокрофт-Голта). Относительно лиц с нормальной функцией почек, значение AUC_inf велпатасвира было на 50% выше у лиц с серьезным нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Пациенты с печеночной недостаточностью
Популяционные анализы фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС, показали, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007).
Популяционные анализы фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС, показали, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию велпатасвира (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Масса тела
На основании популяционных анализов фармакокинетики установлено, что вес тела не оказывает клинически существенного влияния на экспозицию софосбувира или велпатасвира.
Дети
Фармакокинетика софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) и велпатасвира у детей и подростков не установлена (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Показания к применению

Лечение хронического гепатита С (ХГС) у взрослых пациентов.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту препарата;
• Беременность;
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции);
• Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) или терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена у данной популяции пациентов);
• У пациентов, получающих мощные индукторы Р-гликопротеина или цитохрома Р450 (CYP) (рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum], карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин).

С осторожностью

Следует применять с осторожностью со следующими препаратами (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):

• Совместное применение с дигоксином;
• Совместное применение с дабигатрана этексилатом;
• Совместное применение с препаратом элвитегравир/кобицистат/эмгрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат или тенофовира дизопроксил фумарат, усиленный ингибитором протеазы ВИЧ.

Совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):

• Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина или CYP (например, окскарбазепин, модафинил или эфавиренз);
• Ингибиторы протонной помпы (например, омепразол, лансопразол, рабепразол, пантопразол, эзомепразол);
• Противосудорожные препараты (например, окскарбазепин);
• Антимикобактериальные препараты (например, рифапентин).

Следует избегать совместного применения со следующими препаратами (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):

• Совместное применение с другими лекарственными препаратами, содержащими софосбувир;
• Совместное применение с амиодароном.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность
Нет достаточных данных (менее 300 исходов беременностей) о применении софосбувира, велпатасвира или препарата Эпклюза^® во время беременности.
Софосбувир
Результаты доклинических исследований не обнаружили прямую или опосредованную репродуктивную токсичность.
Тем не менее, нельзя полностью оценить действие предельных концентраций софосбувира у крыс и соотнести его с действием рекомендуемых клинических доз у человека.
Велпатасвир
Исследования на животных показали возможную связь с репродуктивной токсичностью.
В качестве меры предосторожности применение препарата Эпклюза^® в период беременности противопоказано.
Грудное вскармливание
Неизвестно, проникают ли софосбувир, метаболиты софосбувира или велпатасвир в грудное молоко человека.
Имеющиеся данные по фармакокинетике у животных свидетельствуют о выделении велпатасвира и метаболитов софосбувира в грудное молоко.
Нельзя исключить риск для новорожденного/младенца. Таким образом, препарат Эпклюза^® не следует применять в период грудного вскармливания.
Влияние на репродуктивную функцию
Данные о влиянии препарата Эпклюза^® на репродуктивную функцию у человека отсутствуют. Исследования применения софосбувира или велпатасвира на животных не выявили неблагоприятного влияния препарата на репродуктивную функцию.
Если рибавирин применяется совместно с препаратом Эпклюза^®, следует обратить внимание на противопоказания, связанные с применением рибавирина во время беременности и кормления грудью (см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).

Способ применения и дозы

Для приема внутрь.
Лечение препаратом Эпклюза^® должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения хронического гепатита С.
Одну таблетку препарата Эпклюза^® рекомендуется принимать один раз в сутки независимо от приема пищи. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки не рекомендуется разжевывать или разламывать из-за горького вкуса.

Таблица 6. Рекомендуемая продолжительность лечения при всех генотипах ВГС

а. Включает пациентов, ко-инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и пациентов с рецидивом ВГС после пересадки печени (см. раздел «Особые указания»).

При использовании комбинации рибавирина с препаратом Эпклюза^® (см, инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).
Рекомендуется прием рибавирина с разделением на две суточные дозы, с едой:

Таблица 7. Руководство по приему рибавирина при назначении с препаратом Эпклюза^® пациентам с некомпенсированным циррозом.

В том случае, если рибавирин применяется для пациентов, инфицированных генотипом 3 с компенсированным циррозом (до или после трансплантации), рекомендуемая доза рибавирина составляет 1000/1200 мг (1000 мг для пациентов <75 кг и 1200 мг для пациентов ≥75 кг).
Для изменения дозы рибавирина необходимо ознакомиться с инструкцией по применению лекарственного препарата, содержащего рибавирин.
Пациентам следует знать о том, что в случае рвоты в течение 3 часов с момента приема следует принять дополнительную таблетку препарата Эпклюза^®. Если рвота возникла более чем через 3 часа после приема препарата, дополнительную таблетку препарата Эпклюза^® принимать не нужно (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Если опоздание в приеме препарата Эпклюза^® составило менее 18 часов, пациенту следует принять очередную дозу как можно скорее, а затем продолжить обычный прием препарата. Если опоздание в приеме препарата Эпклюза^® составило более 18 часов, пациенту следует подождать и прием следующей таблетки осуществить в обычное время. Пациенту не следует принимать двойную дозу препарата Эпклюза^®.
Пациенты, с предшествующей неудачей лечения режимом, включающим NS5A
Можно рассмотреть схему терапии Эпклюза^® + рибавирин в течение 24 недель (см. раздел «Особые указания»).
Пациенты пожилого возраста
Корректировка дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Почечная недостаточность
Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек, коррекция дозы препарата Эпклюза^® не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] <30 мл/мин/1,73 м²) или терминальной стадией хронической почечной недостаточности (терминальная стадия ХПН), требующей гемодиализа, безопасность и эффективность препарата Эпклюза^® не оценивалась (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Нарушение функции печени
Коррекция дозы препарата Эпклюза^® не требуется у пациентов с легкими, средними и тяжелыми нарушениями функции печени (класс А, В или С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт) (см. раздел «Фармакологические свойства»). Безопасность и эффективность препарата Эпклюза^® оценивалась у пациентов с циррозом класса В по классификации Чайлд-Пью-Туркотт, но не у пациентов с циррозом класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт (см. разделы «Фармакологические свойства», «Побочное действие» и «Особые указания»).
Дети
Не установлена эффективность и безопасность применения препарата Эпклюза^® у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Данные отсутствуют.

Побочное действие

Обзор профиля безопасности
Оценка безопасности препарата Эпклюза^® основывалась на объединенных данных клинического исследования Фазы 3, полученных с участием пациентов с генотипом 1, 2, 3, 4, 5 или 6 ВГС (с компенсированным циррозом или без него), включающего 1035 пациентов, которые получали препарат Эпклюза^® в течение 12 недель.
Доля пациентов, которые окончательно прекратили лечение по причине нежелательных явлений, составила 0,2%, а доля пациентов, перенесших какие-либо тяжелые нежелательные явления, составила 3,2% для пациентов, получающих препарат Эпклюза^® в течение 12 недель. В соответствии с данными клинического исследования, головная боль, утомляемость и тошнота являлись наиболее частыми (частота возникновения ≥10%) нежелательными явлениями, связанными с лечением и отмечались у пациентов, принимавших препарат Эпклюза^® в течение 12 недель. Эти и другие нежелательные явления были отмечены с аналогичной частотой у пациентов, получавших плацебо, в сравнении с пациентами, принимавшими препарат Эпклюза^®.
Пациенты с декомпенсированным циррозом
Профиль безопасности препарата Эпклюза^® оценивали в ходе одного открытого исследования, в ходе которого пациенты с циррозом класса В по классификации Чайлд-Пью-Туркотт принимали препарат Эпклюза^® в течение 12 недель (n = 90), Эпклюза^® + РБВ в течение 12 недель (n = 87) или Эпклюза^® в течение 24 недель (n = 90). Наблюдавшиеся нежелательные явления соответствовали ожидаемым клиническим последствиям декомпенсированного заболевания печени или известному профилю токсичности рибавирина для пациентов, принимающих препарат Эпклюза^® в сочетании с рибавирином.
Среди 87 пациентов, получавших лечение с применением препарата Эпклюза^® + РБВ в течение 12 недель, снижение гемоглобина до значения менее 10 г/дл и 8,5 г/дл во время лечения было отмечено у 23% и 7% пациентов, соответственно. Рибавирин отменили у 15% пациентов, принимавших препарат Эпклюза^® + РБВ в течение 12 недель вследствие нежелательных явлений.
Описание отдельных нежелательных реакций
Нарушения сердечного ритма
Наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности, атриовентрикулярная (АВ) или синоатриальная блокада) при применении софосбувир-содержащих режимов в сочетании с амиодароном и/или другими препаратами, которые снижают частоту сердечных сокращений (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).
Нарушения со стороны кожи
Частота не известна: синдром Стивенса-Джонсона.

Передозировка

Наибольшей документально зафиксированной дозой софосбувира и велпатасвира являлась однократная доза 1200 мг и однократная доза 500 мг, соответственно. В исследованиях принимали участие здоровые добровольцы. При применении препарата в указанных дозах какого-либо неблагоприятного воздействия не отмечалось, а частота и тяжесть нежелательных реакций были аналогичны зарегистрированным в группах, получавших плацебо. Влияние более высоких доз неизвестно.
Специфический антидот на случай передозировки препаратом Эпклюза^® отсутствует. В случае передозировки следует контролировать состояние пациента на предмет выявления признаков интоксикации. Лечение передозировки препарата Эпклюза^® заключается в проведении общих поддерживающих мероприятий, включая регулярный контроль основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Гемодиализ может способствовать эффективному выведению доминирующего циркулирующего метаболита софосбувира, GS-331007 (коэффициент экстракции 53%). Учитывая то, что велпатасвир в значительной степени связывается с белками, гемодиализ вряд ли приведет к существенному выведению велпатасвира.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Поскольку препарат Эпклюза^® содержит софосбувир и велпатасвир, при его приеме возможны любые случаи взаимодействия, обусловленные указанными активными веществами по отдельности.

Возможное влияние препарата Эпклюза^® на другие лекарственные средства
Велпатасвир является ингибитором переносчика Р-гликопротеина и BCRP, транспортного полипептида органических анионов (ОАТР) 1В1 и ОАТР1В3. Одновременное применение препарата Эпклюза^® с лекарственными препаратами, представляющими собой субстраты указанных транспортеров, может повысить экспозицию таких лекарственных препаратов. См. Таблицу 8, в которой приведены примеры взаимодействий с чувствительными субстратами Р-гликопротеина (дигоксином), BCRP (розувастатином) и ОАТР (правастатином).

Возможное влияние других лекарственных средств на препарат Эпклюза^®
Ледипасвир и софосбувир являются субстратами переносчика активных веществ Р-гликопротеина и BCRP. Велпатасвир, также, является субстратом транспортера препаратов ОАТР1В. В исследовании in vitro наблюдали медленный метаболический оборот велпатасвира посредством CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4. Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина или сильными индукторами CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4 (например, рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), способны снизить концентрацию софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта софосбувира/велпатасвира. Применение таких лекарственных препаратов с препаратом Эпклюза^® противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина или умеренными индукторами цитохрома Р450 (например, окскарбазепин, модафинил или эфавиренз), могут вызывать снижение концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического эффекта препарата Эпклюза^®. Совместное применение препарата Эпклюза^® с такими лекарственными препаратами не рекомендуется (см. «Особые указания»). Совместное применение с лекарственными препаратами, ингибирующими Р-гликопротеин или BCRP может повысить концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови. Лекарственные препараты, ингибирующие ОАТР, CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4, могут повысить концентрацию велпатасвира в плазме крови. Клинически значимые взаимодействия лекарственных препаратов с препаратом Эпклюза^®, опосредованные ингибиторами Р-гликопротеина, BCRP, ОАТР или CYP450, не ожидаются. Препарат Эпклюза^® может применяться совместно с ингибиторами Р-гликопротеина, BCRP, ОАТР и CYP.

Пациенты, получающие антагонисты витамина К
Поскольку при совместном применении с препаратом Эпклюза^® может изменяться функция печени, рекомендуется тщательный мониторинг значений международного нормализованного отношения (МНО).

Взаимодействие препарата Эпклюза^® и других лекарственных средств
В Таблице 8 представлен список установленных или потенциально клинически значимых случаев взаимодействия лекарственных средств (коэффициент 90% доверительного интервала (ДИ) геометрического среднего, рассчитанного методом наименьших квадратов был без изменений – повысился – понизился – в сравнении с установленными граничными значениями). Описанные случаи взаимодействия лекарственных средств основаны на исследованиях, проведенных с применением комбинации софосбувир/велпатасвир или велпатасвира и софосбувира, как отдельных действующих веществ, или же существуют предпосылки для случаев взаимодействия лекарственных средств, обусловленных применением комбинации софосбувир/велпатасвир. В таблицу включены не все препараты.

Таблица 8. Взаимодействия между препаратом Эпклюза^® и другими лекарственными препаратами

а. Среднее соотношение (90% ДИ) фармакокинетики совместно вводимого препарата с исследуемым лекарственным препаратом в отдельности или в комбинации. Отсутствие эффекта = 1,00
b. Все исследования межлекарственных взаимодействий проводились с участием здоровых добровольцев.
c. Принимаемый в составе препарата Эпюпоза^®.
d. Отсутствие ограничений фармакокинетического взаимодействия составляет 70-143%.
e. Эти препараты относятся к классу, в котором представляется возможным предвидеть подобные случаи взаимодействия.
f. Пределы биоэквивалентности/эквивалентности составляют 80-125%.
g. Отсутствие ограничений фармакокинетического взаимодействия составляет 50-200%.

Особые указания

Препарат Эпклюза^® не следует одновременно применять с другими лекарственными препаратами, содержащими софосбувир.
Тяжелая брадикардия и блокада сердца (в частности, атриовентрикулярная (АВ) или синоатриальная блокада)
Наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности, атриовентрикулярная (АВ) или синоатриальная блокада) при применении софосбувир-содержащих режимов в сочетании с амиодароном, независимо от других лекарственных препаратов, замедляющих частоту сердечных сокращений. Механизм действия не был установлен.
Сопутствующий прием амиодарона был ограничен в ходе клинической разработки софосбувира. Такие случаи потенциально представляют угрозу для жизни, поэтому амиодарон должен применяться у пациентов, которые принимают препарат Эпклюза^®, только в случае если другие альтернативные антиаритмические виды лечения не переносятся или противопоказаны.
В случае если сопутствующий прием амиодарона считается необходимым, рекомендуется проводить тщательный мониторинг пациентов, которые начинают прием препарата Эпклюза^®. Пациенты, которые находятся в группе высокого риска возникновения брадиаритмии, должны находиться под непрерывным мониторингом в течение 48 часов в надлежащих клинических условиях.
Ввиду продолжительного периода полувыведения амиодарона, соответствующий мониторинг также должен осуществляться у пациентов, которые прекратили прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и должны начать прием препарата Эпклюза^®.
Всех пациентов, принимающих препарат Эпклюза^® в комбинации с амиодароном, независимо от приема других препаратов, понижающих частоту сердечных сокращений, следует также предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца (в частности, атриовентрикулярная (АВ) или синоатриальная блокада) и порекомендовать незамедлительно обращаться за медицинской помощью в случае их возникновения.
Пациенты с неудачей лечения терапией по схеме, включающей NS5A
Клинические данные, подтверждающие эффективность софосбувира/велпатасвира для лечения пациентов, продемонстрировавших отсутствие результатов предыдущего лечения режимом, включающим другой ингибитор NS5A, отсутствуют. Тем не менее, на основании вариантов, связанных с резистентностью к NS5A, обычно наблюдавшихся у пациентов с неэффективностью предыдущего лечения, включающего другой ингибитор NS5A, фармакологии велпатасвира in vitro, а также результатов лечения в исследованиях ASTRAL с применением софосбувира/велпатасвира у пациентов, ранее не получавших лечение с применением NS5A, и исходно имевших варианты, связанные с резистентностью к NS5A, лечение с применением препарата Эпклюза^® + РБВ в течение 24 недель может быть рассмотрено для пациентов с неудачей предыдущего лечения, включающего NS5A и с высоким риском прогрессирования клинического заболевания при отсутствии альтернативных вариантов лечения.
Почечная недостаточность
Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек, корректировка дозы препарата Эпклюза^® не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] <30 мл/мин/1,73 м²) или терминальной стадией хронической почечной недостаточности (терминальная стадия ХПН), требующей гемодиализа, безопасность препарата Эпклюза^® не оценивалась. При использовании препарата Эпклюза^® в комбинации с рибавирином у пациентов с клиренсом креатинина (КК) <50 мл/мин необходимо также ознакомиться с краткой характеристикой лекарственного препарата рибавирина (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Применение совместно с умеренными индукторами Р-гликопротеина или умеренными индукторами цитохрома Р450
Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина или умеренными индукторами цитохрома Р450 (например, окскарбазепин, модафинил или эфавиренз), могут вызывать снижение концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического действия препарата Эпклюза^®. Совместное применение препарата Эпклюза^® с такими препаратами не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Применение совместно с некоторыми схемами антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ
Препарат Эпклюза^® увеличивает экспозицию тенофовира, особенно при совместном применении со схемой лечения ВИЧ, содержащей тенофовира дизопроксил фумарат и фармакокинетические усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксил фумарата на фоне применения препарата Эпклюза^® и фармакокинетического усилителя не установлена. Потенциальные риски и польза, связанные с одновременным приемом препарата Эпклюза^® и комбинированного препарата с фиксированными дозами, содержащего элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат или с приемом тенофовира дизопроксил фумарата, который назначается совместно с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), должны рассматриваться, особенно у пациентов с повышенным риском почечной дисфункции. Пациенты, принимающие препарат Эпклюза^® совместно с такими препаратами, как элвитегравир/ кобицистат/ эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксил фумарат или тенофовира дизопроксил фумарат и усиленный ингибитор протеазы ВИЧ, должны наблюдаться на предмет возникновения нежелательных реакций, связанных с тенофовиром. Для ознакомления с рекомендациями по контролю функции почек см. инструкцию по применению препаратов, в состав которых входят тенофовира дизопроксила фумарат, эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат.
Применение у пациентов с сахарным диабетом
У пациентов с сахарным диабетом может отмечаться улучшение контроля глюкозы, что может приводить к симптоматической гипогликемии после начала лечения препаратами прямого противовирусного действия для лечения гепатита С. Следует тщательно контролировать уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, начинающих лечение препаратами прямого противовирусного действия, особенно в течение первых 3 месяцев, и при необходимости менять лекарственную терапию сахарного диабета. Врач, отвечающий за лечение пациента с сахарным диабетом, должен быть проинформирован о начале противовирусной терапии гепатита С препаратами прямого действия.
 

Ко-инфекция ВГС/ВГВ (вирус гепатита В)
Во время или после приема противовирусных препаратов прямого действия сообщалось о случаях повторной активации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из которых привели к фатальным исходам. Скрининг на выявление ВГВ должен проводиться для всех пациентов перед началом лечения. Пациенты, имеющие сопутствующие ко-инфекции ВГС/ВГВ, имеют риск повторной активации ВГВ, поэтому их состояние следует отслеживать и контролировать в соответствии с действующими клиническими руководствами.
Цирроз класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт
Безопасность и эффективность препарата Эпклюза^® не оценивалась у пациентов с циррозом класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочное действие»).
 

Пациенты, перенесшие трансплантацию печени
Безопасность и эффективность препарата Эпклюза^® у пациентов, инфицированных ВГС, перенесших трансплантацию печени, не оценивалась. При принятии решения относительно лечения с применением препарата Эпклюза^® согласно рекомендуемому дозированию (см. раздел «Способ применения и дозы»), следует руководствоваться оценкой потенциальных рисков и пользы для каждого пациента.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Препарат Эпклюза^® не оказывает или оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг + 400 мг.
По 28 таблеток во флакон белого цвета, вместимостью 75 мл из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП), запаянный алюминиевой фольгой, укупоренный полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми. Свободное пространство флакона заполняют упаковочным материалом из полиэфирного волокна.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности 2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.